首尾よく早期発見に成功し、手術で患部を取り除いたはずでも、生き残った極小がんによって再発したり転移したりするリスクは、常につきまとう。治療を逃れたこれらのがん細胞(術後微小残存病変)が力を強めて暴れ出せば、患者の生存率はとたんに低下してしまうのだ。

 こうしたリスクに立ち向かうべく、国立がん研究センターはさる6月10日、微小ながんを対象にした「個別化医療」(患者の体質や病状に合わせた治療)の実現を目指すプロジェクトを立ち上げたと発表した。この計画は「サーキュレートジャパン」と名付けられ、国内外約150の医療施設の協力を得てスタート。まずは大腸がんの患者2500人を対象に、外科治療の後、血液を用いた定期的な液体生検(リキッドバイオプシー)によって、術後の抗がん剤治療が必要かどうかを判断する臨床試験に取り掛かるという。

 プロジェクトを主導するのは、国立がん研究センター東病院(千葉県柏市)の吉野孝之・消化管内科長。その壮大な計画が緒に就くまでの経緯について、がん治療の現状を踏まえながら解説する。

「がんはそもそも遺伝子の病気で、患者さんのDNAを回収して調べると、その“傷”の場所が分かります。現在では『次世代シーケンサー』という検査機器のおかげで、1個ではなく複数個の遺伝子を同時に捕捉し、追跡することが可能になりました。従来型のシーケンサーに比べて桁違いに速く、また多くのDNAの塩基配列を調べることができ、ごく微量のがん由来のDNAも検出することが可能になったのです」

 そんな技術の進展もあって登場したのが「リキッドバイオプシー」と呼ばれるがん検査法である。

「従来は、体内にできた腫瘍が良性か悪性かを調べるには、内視鏡などを用いて腫瘍組織を採取しなければなりませんでした。ですが、組織生検は患者さんの体に大きな負担がかかり、また採取しても検査結果が判明するまで1〜2カ月近くかかることもありました」

 これに対し、

「リキッドバイオプシーは体液を使った検査です。人体にはさまざまな体液が存在しますが、血液や唾液、尿などの中に浮かぶDNAを調べることで、がん細胞の発生や変異を捉えることができるのです。中でも最も進んでいるのが『ctDNA』と呼ばれる、血液を循環するがん細胞由来のDNAに関しての研究。現在、これを捉えて解析することが技術的に可能となっています」

 その具体的な方法は、

「患者さんが手術をしてから、およそ1カ月後に血液を採取します。その中にがん由来のDNAが浮いていたら、数値にしておよそ90%は再発し、浮かんでいなければ再発の可能性は10%程度であることが分かってきました。とりわけステージIIとステージIIIで、その差は顕著に出ています」

 リキッドバイオプシーの登場で最も変わりつつあるのは、術後の患者の治療方針だという。

「たとえ手術が成功しても、再発のリスクは必ずつきまといます。これまでの検査法では、ある患者さんが再発するかどうかは手術の段階では全く分からず、採取した腫瘍組織をもとに術後、がんの進行度合やステージを踏まえて可能性を判断し、『この人には抗がん剤を』などと方針を決めてきたわけです。ところが、がんというのは変異する。ちょうど古い倉庫の中を調べるようなもので、そこから出てくるのは現在ではなく、あくまで過去のがんなのです」

 腫瘍組織を採取した後にも患者のがん患部は刻々と変化しており、最新の状態に見合う治療を考える際、古い情報では効果が見込めない。この状況を変えるべく、最新の情報にもとづく治療を可能にする基礎となるのが、リキッドバイオプシーなのだという。

抗がん剤を「使わない」判断

 かつては術後、再発の可能性がはかれず、患者が軒並み抗がん剤治療を施されてきた時期もあったのだが、

「再発の可能性10%という患者さんは、実際にはほぼ再発しないに等しい。このような方々に副作用のある抗がん剤治療を行う必要があるかといえば、大いに疑問です。たとえば現在、オキサリプラチンという抗がん剤が用いられていますが、これは副作用で痺れの残るおそれがあり、後遺症となりかねません。術後3年が経っても、5人に1人は手足に痺れを抱えたままだというデータもあります」

 以上の観点から、

「再発がないだろうと予想される人には抗がん剤を使わない判断も大切です。反対に、抗がん剤を使っても再発する人はいて、そのような患者さんにはより強い治療を施さなければならない。これらの判断が、わずか術後1カ月で分かるようになったのが、大きなブレイクスルーとなりました」

 それでも、このリキッドバイオプシーを臨床現場に導入するには、しかるべき手順が必要であり、

「まずは臨床的有効性を実証しなければなりません。例えば、リキッドバイオプシーで用いる次世代シーケンサーは、DNAの検出力が非常に優れているとされていますが、時には余分な要素まで見つけてしまうことがある。それが治療の際、かえってバイアスとなる可能性もあるため、有効性を臨床研究で明確に示さなければならないのです」

 こうして、サーキュレートジャパンは始まったのだ。

検査は2年間

 吉野科長が、あらためて言う。

「今回のプロジェクトの狙いは、リキッドバイオプシーの臨床的有効性を大規模に証明しようというものです。腫瘍内科の世界では『プレシジョン・オンコロジー』と言いますが、患者さんごとのがん細胞を遺伝子レベルで調べ、適切な治療をオーダーメイドで施す。こうした精密治療こそが、サーキュレートジャパンの目指すところです」

 まず、手術で採取した患者の腫瘍組織を用いて「ヒトの設計図」といえるゲノム(全ての遺伝情報)の中から、たんぱく質合成の情報を持つ領域を取り出して解析する。ここでは米国の遺伝子検査会社「ナテラ」社が開発した超高感度遺伝子解析技術を駆使する。がんの原因となる多くの遺伝子異常は、この領域の異常により引き起こされると言われている。

「がんの部位と正常な部位とで、それぞれ遺伝子をリストアップします。つまり、体内に存在する約2万2千個のたんぱく質合成に関わる遺伝子をくまなく調べるわけです。すると、正常な部位にはないのにがんの部位には含まれている固有の遺伝子が200個以上、浮かび上がってくる。その中から16個を選び、患者さんごとの『カスタムパネル』を作成するのです」

 続いて先述の通り、術後1カ月の時点で患者の血液を検査する。以降は3カ月ごとに1回40〜50ミリリットルを採血。この16種の異常な遺伝子の増減を追跡し、術後の再発リスクを予測するという流れである。

 こうした一連の「次世代シーケンサー」による解析は、全て自動で進められるという。すなわち、作業従事者の技量で結果が左右されるものではないわけだ。

「検査は2年間にわたって行います。がんの再発は1年以内が最も多く、かりに100人手術して30人が再発するとして、1年以内に21人、2年以内ではそこから4〜5人増えて25〜26人、3年以内だとおよそ28人が再発するというデータがあります。一般的に、3年間の無病生存期間、つまり再発がなく生存している人の数が、将来的に根治する人の数に相関すると言われています。そうした点も勘案し、2年間追跡することにしたのです」

 今後プロジェクトでは、追跡期間中、がん固有の遺伝子が一定の閾値(いきち)を超えない患者は陰性と見なされ、“抗がん剤治療を省く”という臨床試験に臨む。一方で、陽性の人は従来通り“抗がん剤を導入”して、両群を比較するという。

「ここで陽性というのは、再発はしていないものの今後の再発の可能性がきわめて高いことを意味します。それはCTでは決して判明せず、ただ血液だけが物語るといった状況です」

 3カ月ごとの血液検査は「GALAXY試験」、陰性の場合に抗がん剤治療を省く臨床試験を「VEGA試験」、そして陽性の場合に追加で抗がん剤治療を行うものは「ALTAIR試験」と、それぞれ名付けられ、

「当初は4月1日から始める予定でしたが、緊急事態宣言の影響で5月8日まで延びてしまいました。それでも現在、すでに450人もの患者さんが登録されている。最終的には2500人の大腸がんの患者さんに参加して頂くことになっており、『VEGA』は1240人、『ALTAIR』は240人の方々にお願いする予定です。中には血液検査で陰性でも、のちに陽性に転じるケースもあるでしょう。その場合でも、治験者である患者さんの治療に支障が出ないよう、ただちに『ALTAIR』に参加して頂けるようになっています」

 試験の流動性を保ちつつ、細心の注意を払って進めていくというのだ。現在、全国の約150の医療施設で大腸がん患者の参加を募っており、問い合わせ先は国立がん研究センター東病院の臨床研究支援部門トランスレーショナルリサーチ支援室となっている。

将来は保険適用も

 実は「サーキュレートジャパン」の前段階として、産学連携でがん細胞の遺伝子情報を調べ、個別化医療につなげる「スクラム・ジャパン」なるプロジェクトがすでに進んでいる。

「2013年に開始した希少肺がんの『エルシー・スクラム・ジャパン』(現エルシー・スクラム・アジア)と、翌14年に始まった大腸がんの『ジーアイ・スクリーン・ジャパン』(現モンスター・スクリーン)が統合し、15年に始まりました。全国およそ200の医療機関が参加して、これまで1万7千人以上の患者さんのデータを収集してきました。このたびのサーキュレートジャパンにも、スクラム・ジャパンで活用したネットワークが含まれています」

 もちろん今回も「官民学」共同の形をとっていて、

「患者さんの血液を追跡すると、1人あたり1年で50万円以上かかります。それを2500例集めるとなると、13億円近くになる。とてつもない資金とエネルギーが必要で、アカデミアだけでは限界があります。サーキュレートジャパンでは『GALAXY』『VEGA』の両試験については国立研究開発法人の日本医療研究開発機構から資金提供を受け、また『ALTAIR』は民間企業にすべてファンドしてもらっています」

 加えて吉野科長自身も、

「一昨年2月、ステージIVの切除不能な消化器がんを対象に、術後療法の研究グループである『GOZILA』を立ち上げました。つまり現在、私たちのプロジェクトには大腸がんのリキッドバイオプシーのプラットホームとして『MONSTAR』と『GOZILA』の二つがあり、すでに4千例以上のデータが蓄積されているわけです。これは世界一の多さです」

 目下、大腸がんに絞ってプロジェクトは進んでいるのだが、

「今後はがん種を広げていきたいと思います。プロジェクトで成果が出れば、日本臨床腫瘍学会や日本癌治療学会、それから大腸癌研究会の“がん診療ガイドライン”も大きく改められ、リキッドバイオプシー自体も保険適用されることになるかもしれません。将来的にはCTスキャンも不要となり、患者さんは術後に来院して採血し、『血液にがん細胞が浮いていないから抗がん剤は不要です』『あなたは浮いているから今の抗がん剤では不十分。方法を変えましょう』といった治療に変わっていくと思います」

 さらに、これらのプロジェクトは日本主導のもと、国際共同で進めることが重要だと説くのだ。

「今回は台湾の施設も参加しており、また欧米諸国にも呼びかけ、国際展開を進めているところです。米国では来月にはリキッドバイオプシーの臨床試験がスタートし、その後に欧州でも始まります。最終的には一緒に統合解析する計画になっているので、うまくいけば世界中のガイドラインを一気に変えられるかもしれません。本来、臨床的有効性とは10年かけて証明するのが一般的ですが、今回は5年でリキッドバイオプシーの有効性を証明するつもりです。2025〜26年頃には“ゲームチェンジャー”になれるのではないかと思っています」

 日本発で世界を巻き込み、“オーダーメイドのがん治療”を実現に導く、頼もしい言葉である。

「週刊新潮」2020年11月19日号 掲載